与压力相关的神经精神障碍，例如抑郁症，在全球范围内具有很高的患病率，尽管已有不少有效的治疗方法，但超过三分之一的抑郁症患者在接受抗抑郁药物或心理治疗后未能达到完全缓解。

慢性心理社会压力对我们的身体产生了深远的影响，包括免疫系统和大脑。慢性心理社会压力也是抑郁症最重要的危险因素之一。因此，阐明心理社会压力影响的病理生理学机制，对于推进我们对抑郁症等精神疾病的理解并最终制定治疗方案和预防策略至关重要。

然而，尽管大量临床前和临床研究已经将外周免疫系统变化与压力相关疾病（例如重度抑郁症）联系起来，但其潜在机制仍不清楚。

2024年2月7日，西奈山伊坎医学院的研究人员在 Nature 期刊发表了题为：Circulating myeloid-derived MMP8 in stress susceptibility and depression 的研究论文。

我们已经表明，慢性压力诱导的外周免疫细胞中MMP-8（基质金属蛋白酶-8）表达增加，导致大脑奖赏区域——伏隔核（NAc）的细胞外间隙（ECS）改变，这与NAc神经生理学和社交回避的改变相关。

这些发现为外周免疫系统影响神经元功能和行为的机制提供了证据，也表明了特定外周免疫细胞来源的基质金属蛋白酶（例如MMP8）可作为抑郁症等压力相关神经精神障碍的潜在治疗靶点。

中枢神经系统（CNS）和外周器官系统之间的免疫相互作用受到严格调控。心理压力可以深刻影响这种双向交流，神经免疫相互作用的中断越来越被认为是压力障碍发病的重要因素。慢性压力激活先天免疫系统，导致外周髓样细胞（例如单核细胞和中性粒细胞）的动员和促炎细胞因子的产生，例如IL-6（白细胞介素-6）。

在人类中，已证实有一部分与压力相关的神经精神疾病（例如抑郁症），表现出慢性低度炎症状态，其特征是循环促炎细胞因子和白细胞增多。除了这些外周免疫变化外，压力还会破坏小鼠的内皮血脑屏障，使循环蛋白质更容易直接进入大脑奖赏区域，例如伏隔核（NAc）。尽管这些发现为压力和抑郁的病理生理学提供了重要见解，但对于压力诱导的免疫变化影响神经元功能和最终行为的机制，我们仍然知之甚少。

在大脑中，神经元和非神经元细胞被细胞外间隙（ECS）和细胞外基质（ECM）所分隔，其中ECS包含间质液，而ECM则是由神经元和胶质细胞分泌的蛋白质和聚糖组成的致密支架。ECM分子已被证明在大脑内稳态过程中发挥重要作用，包括突触功能。ECM的降解和重塑受到各种酶的调控，例如基质金属蛋白酶（MMP）。循环系统中的MMP与许多炎症过程和疾病有关，例如癌症和心肌梗死。有几项研究表明中枢神经系统（CNS）的MMP通过改变ECM的成分参与突触重塑和传递，但外周免疫源性MMP在心理社会压力背景下的作用尚不清楚。

在这项最新研究中，研究团队发现，循环髓样细胞特异性蛋白酶——基质金属蛋白酶8（MMP8）在重度抑郁症患者以及慢性社交挫败应激（CSDS）小鼠的血清中表达增加。

在小鼠中，这种MMP8的表达增加导致细胞外间隙（ECS）的改变和伏隔核（NAc）的神经生理学变化，以及社交行为的改变。通过质谱和单细胞RNA测序相结合，研究团队对循环系统和大脑中的免疫细胞进行了高维表型分析，并证明了外周单核细胞受到压力的强烈影响。

在慢性社交挫败应激（CSDS）小鼠模型中，循环单核细胞和向大脑运输的单核细胞在慢性社交挫败应激后均表现出Mmp8表达增加。研究团队进一步证明，循环MMP8直接渗透到NAc实质中，并调控细胞外空间的超微结构。而通过敲除MMP8，可以防止应激诱发的社交回避行为和NAc神经生理学和细胞外空间的改变。

也就是说，压力会增加单核细胞向大脑血管系统的迁移，特别是大脑奖赏中心区域——伏隔核（NAc）。这些单核细胞产生MMP-8，而MMP-8参与了大脑中神经元周围细胞外基质的重构和调节。如果MMP-8从血液中渗透到脑组织中，它会改变基质结构，从而扰乱神经元的功能，受此影响的小鼠表现出的行为变化与人类抑郁症相似。

这项研究具有两方面的创新性，首次，该研究提出了一种新型“身心机制”，这不仅与压力相关精神疾病有关，还与其他影响免疫和神经系统的疾病有关。其次，该研究表明，特定外周免疫细胞来源的基质金属蛋白酶（例如MMP8）可作为抑郁症等压力相关神经精神障碍的潜在治疗靶点。

这项研究再次证明了免疫系统和大脑在精神疾病发展中相互作用的重要性，研究团队正在计划进行临床研究，以调查通过刺激大脑的某些区域可以对免疫系统产生多大程度的影响，他们还将研究抑郁症患者免疫系统细胞的变化是否会影响他们的行为。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-07015-2